某国际有限公司与中华人民共和国国家知识产权局其他二审判决书
中华人民共和国最高人民法院
行 政 判 决 书
上诉人（一审原告、专利权人）：某国际有限公司。住所地：德意志联邦共和国莱茵河畔。
代表人：马某，该公司专利顾问。
委托诉讼代理人：封新琴，北京坤瑞律师事务所律师。
委托诉讼代理人：罗天乐，北京坤瑞律师事务所律师。
被上诉人（一审被告）：中华人民共和国国家知识产权局。住所地：中华人民共和国北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。
法定代表人：申长雨，该局局长。
委托诉讼代理人：李婉婷，该局审查员。
委托诉讼代理人：刘亚，该局审查员。
一审第三人（无效宣告请求人）：许某，新加坡共和国公民，住新加坡共和国。
上诉人某国际有限公司（以下简称某公司）与被上诉人中华人民共和国国家知识产权局（以下简称国家知识产权局）及一审第三人许某发明专利权无效行政纠纷一案，涉及专利权人为某公司、名称为“吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法”的发明专利（以下简称本专利）。针对许某就本专利提出的无效宣告请求，原国家知识产权局专利复审委员会（以下简称专利复审委员会）作出第33101号无效宣告请求审查决定（以下简称被诉决定），宣告本专利权利要求16无效，在权利要求79的基础上维持该专利权有效。某公司不服，向中华人民共和国北京知识产权法院（以下简称一审法院）提起诉讼。一审法院于2020年12月15日作出（2018）京73行初1097号行政判决，判决驳回某公司的诉讼请求；某公司不服，向本院提起上诉。本院于2021年4月13日立案后，依法组成合议庭，并于2022年9月27日询问当事人，上诉人某公司的委托诉讼代理人封新琴、罗天乐，被上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人李婉婷、刘亚到庭参加询问。一审第三人许某经传票传唤无正当理由拒不到庭参加诉讼，依法不影响本案审理。本案现已审理终结。
本案基本事实如下：本专利系名称为“吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法”的发明专利，专利权人为某公司，专利号为201310414119.9，专利申请日为2005年3月11日，最早优先权日为2004年3月16日，分案申请递交日为2013年9月12日，授权公告日为2015年8月12日。作为本案审查基础的权利要求为：
“1.吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，其选自
（2）1氯4-（βD吡喃葡萄糖1基）-2-[4-（（R）-四氢呋喃3基氧基）-苄基]-苯，和
（3）1氯4-（βD吡喃葡萄糖1基）-2-[4-（（S）-四氢呋喃3基氧基）-苄基]-苯，
或其生理上可接受的盐。
2.权利要求1的吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，其为1氯4-（βD吡喃葡萄糖1基）-2-[4-（（S）-四氢呋喃3基氧基）-苄基]-苯。
3.药物组合物，其包含权利要求12中任一项的化合物或生理上可接受的盐，任选地含有一或多种惰性载体与/或稀释剂。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述的药物组合物还包括至少一种抗糖尿病药。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述的抗糖尿病药选自二甲双胍、磺酰脲、纳格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPARγ激动剂与拮抗剂、PPARγ/α调控剂、α葡萄糖苷酶抑制剂、DPPIV抑制剂、α2拮抗剂、胰岛素与胰岛素类似物、GLP1与GLP1类似物或白糊精。
6.权利要求4或5的药物组合物，其特征在于权利要求1或2的化合物，或其生理上可接受的盐，以及将与之组合的另外的活性物质，一起存在于同一制剂中，或分开存在于两种相同或不同的制剂中。
7.权利要求12中任一项的化合物或生理上可接受的盐在制备用于适于治疗或预防代谢病症的药物组合物中的用途，其中所述代谢病症选自I型或II型糖尿病和肥胖症。
8.权利要求12中任一项的化合物或生理上可接受的盐在制备用于抑制钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT2的药物组合物中的用途。
9.权利要求12中任一项的化合物或生理上可接受的盐在制备用于抑制胰β细胞退化与/或改善与/或恢复胰β细胞功能性的药物组合物中的用途。”
2016年12月9日，许某请求专利复审委员会宣告本专利权全部无效。主要理由包括：权利要求19不符合2000年修正的《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十六条第四款的规定；权利要求1不符合专利法第三十三条的规定；说明书不符合专利法第二十六条第三款的规定；权利要求1、2不符合专利法第二十二条第二款的规定；权利要求16不符合专利法第二十二条第三款的规定；权利要求1不符合专利法第二十二条第四款的规定。
许某提交了如下证据：
证据1：公开号为CN1407990A、公开日为2003年4月2日的中国发明专利申请公开文本。证据1公开了一种具有SGLT2抑制活性的式I结构的吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，并且具体公开了实施例12的化合物。此外，证据1还公开了上述化合物为在肠和肾中的钠依赖型葡萄糖转运蛋白SGLT2的抑制剂（参见证据1说明书第1页第1段和第12页流程1中式I以及第74页实施例12）。
证据1还公开了式I化合物中R3和R4独立为氢、OH、O芳基、OR5a、烷基等（参见证据1权利要求1），并且公开了式I化合物具有作为发现于哺乳动物的肠道和肾中钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT2）抑制剂的活性，治疗或延缓下列疾病的发展或者发作方法：糖尿病……（参见说明书第1页第1段和第8页最后一段）。
针对许某提出的无效宣告请求，某公司提交了反证16：
反证1：“Empagliflozin，anovelselectivesodiumglucosecotransporter2（SGLT2）inhibitor：characterisationandcomparisonwithotherSGLT2inhibitors”，Ret.al.，Diabetes，obesityandmetabolism14:8390，2012年1月，以及中文译文；
反证2：“Dapagliflozin,ASelectiveSGLT2InhibitorforTreatmentofDiabetes”，William，SuccessfulDrugDiscovery（2015），p.87112，2015年12月31日，以及中文译文；
反证3：本专利的发明人之一彼某的声明、相关实验记录数据以及中文译文。反证3第238241页显示有名为“14CAMG在hSGLT2细胞中的吸收”及“14CAMG在hSGLT1细胞中的吸收”的实验图表，四张图表中均显示有“MS04033/27.05.2004”；
反证4：授权公告号为CN101628905B、授权公告日为2012年3月21日的发明专利文件；
反证5：反证4的实质审查过程相关文件；
反证6：与反证3中彼某同一课题组的实验人员R博士的证言和相应数据的中文译文。
2017年8月15日，专利复审委员会作出被诉决定认为：本领域技术人员在证据1公开的内容的基础上获得权利要求1的技术方案是显而易见的，因此权利要求1不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2要求保护权利要求1的未拆分化合物，基于权利要求1不具备创造性的相同理由，该权利要求也不具备创造性。权利要求36要求保护药物组合物，其中包含权利要求1、2中的化合物，基于权利要求1、2不具备创造性的相同理由，权利要求36也不具备创造性。专利复审委员会据此决定：宣告本专利权利要求16无效，在权利要求79的基础上维持本专利权有效。
某公司不服，于2018年1月25日向一审法院提起诉讼，请求：撤销被诉决定，责令国家知识产权局重新作出审查决定。事实和理由为：本专利说明书中隐含记载了SGLT1高选择性这一技术效果，且某公司补充提交的实验数据亦证明在申请日之前已验证了这一效果，故本专利权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是提供一种具有SGLT1高选择性的SGLT2抑制剂，被诉决定认定的技术问题为提供一种具有一般SGLT2抑制活性的替代化合物，该认定有误。此外，本专利权利要求1相对于证据1的区别特征为权利要求1中的基团为四氢呋喃基而证据1实施例12中为甲基，本领域技术人员不易想到采用四氢呋喃基替代甲基，因此，该区别特征的获得需要付出创造性劳动。据此，本专利权利要求1相对于证据1具备创造性。在权利要求1具备创造性的情况下，权利要求26亦具备创造性。
国家知识产权局一审辩称：被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，请求驳回某公司的诉讼请求。
许某一审未作陈述。
一审法院经审理基本认定了上述事实。
一审法院认为：某公司认为SGLT1高选择性是本专利实际解决的技术问题之一，被诉决定中对此未提及，认定有误。一审庭审中，某公司认可该效果在说明书中并无明确记载，但主张说明书发明目的部分的如下记载隐含了这一技术效果：“本发明的目的是要找出新的吡喃糖基取代的苯衍生物，特别是对钠依赖葡萄糖协同转运蛋白SGLT，特别是SGLT2具有活性。本发明的另外的目的是要说明吡喃糖基取代的苯衍生物，其在体内和／或在体外与已知的类似结构的化合物比较，对于钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT2具有增强的抑制效果，和／或具有较佳的药理或药物动力学性质。”虽然上述记载中提及了SGLT以及SGLT2，但全部内容中均无法看出其隐含了SGLT1具有高选择性这一技术效果。据此，某公司有关说明书隐含记载了这一效果的主张不能成立。
除说明书上述记载外，某公司还主张其补充提交的实验时间在申请日之前的原始实验数据打印件，可以证明SGLT1高选择性是本专利的技术效果。虽然该打印件中有时间记载，但其具有随意更改的可能性，在某公司未提交其他证据对上述形成时间进行佐证的情况下，仅依据打印件无法证明上述数据形成于打印件所标注的时间。退一步讲，即使上述实验数据确实产生于标注时间，但标注时间中最早的为2004年5月27日，晚于本专利的优先权日2004年3月16日，可见，即便上述技术效果确定存在，亦并非某公司在申请日之前已发现的技术效果。据此，某公司有关其在申请日之前已发现该技术效果的主张不能成立。
实际上，即便上述证据可以证明某公司在申请日前已发现上述技术效果，但在其未被说明书记载的情况下，除非本领域技术人员基于其对申请日之前现有技术的了解可知晓该技术效果，否则在创造性判断中原则上亦不予考虑，以避免专利权人基于其未公开的内容而获得专利权，违背公开换保护的基本原则。本案中，因某公司并不主张本领域技术人员知晓这一技术效果，且现有证据亦无法看出本领域技术人员基于说明书的记载以及其对申请日之前现有技术的了解知晓该技术效果，故即便某公司可以证明其在申请日之前已验证该技术效果，该效果在创造性判断中亦不应予以考虑。
本案中，某公司补充提交的实验数据至多可以证明其在申请日后发现了这一技术效果。对于申请日后发现的技术效果，其在创造性判断中的适用原则与申请日之前发现但未记载在说明书中的技术效果并无不同。只是相较于申请日之前发现的技术效果，申请日之后发现的技术效果不予考虑的因素除公开换保护原则外，还包括对先申请制度的维护，避免专利权人获得的保护超出其申请日时的技术贡献。以本案为例，如果考虑SGLT1高选择性这一技术效果，则意味着其在2004年5月27日及之后获得的实验结果，可以用来证明以2004年3月16日为申请日的本专利的创造性，显然有悖先申请原则。
基于上述分析，无论基于任一角度分析，某公司主张的SGLT1高选择性这一技术效果在本案中均无需考虑，相应地，某公司有关被诉决定中所认定实际解决的技术问题有误的主张不能成立。
此外，某公司主张本领域技术人员不容易想到将证据1实施例12中的甲基替换为本专利权利要求1中的四氢呋喃基。因本专利权利要求1相对于证据1而言实际解决的技术问题是提供一种具有一般SGLT2抑制活性的替代化合物，因此，需要判断的是本领域技术人员为解决上述问题是否容易想到将实施例12中的甲基替换为本专利权利要求1中的四氢呋喃基。
本案中，最接近的现有技术是证据1实施例12，其为证据1式I化合物中的一个具体化合物。因实施例12与本申请权利要求1具有相同的母核结构，区别仅在于R3或者R4基团上与氧连接的基团不同，而证据1公开了式I化合物在R3、R4位置的取代基上可以是氢和芳基等结构及性质差异较大的基团，虽然四氢呋喃基与甲基具有一定区别，但因其均是常见基团，在证据1已公开式I化合物对于哺乳动物的肠道和肾中钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT2）具有抑制活性的基础上，为了获得具有一般SGLT2抑制活性的替代化合物，本领域技术人员有动机使用本领域常见基团四氢呋喃基替换甲基，这一替换无需付出创造性劳动。
鉴于某公司有关本专利权利要求1具备创造性的理由均不能成立，故对其有关权利要求1具备创造性的主张不予支持。相应地，对于某公司有关因权利要求1具备创造性，故权利要求26具备创造性的主张，亦不予支持。
一审法院依据专利法第二十二条第三款和《中华人民共和国行政诉讼法》（以下简称行政诉讼法）第六十九条之规定，判决：驳回原告某国际有限公司的诉讼请求。案件受理费100元，由原告某国际有限公司负担。
某公司不服一审判决，向本院提起上诉，请求：1.撤销一审判决；2.撤销被诉决定；3.判令国家知识产权局、许某承担本案的诉讼费用。事实和理由为：被诉决定与一审判决认定事实错误，适用法律不当，本专利权利要求16具备创造性。（一）基于高的效力例如小于50nM的EC50值而确定的本专利实际解决的技术问题，本专利的化合物相对于证据1是非显而易见的。1.关于本专利实际解决的技术问题。由本专利说明书第[0275]段内容可知，本专利所解决的技术问题中的至少之一是如何提供对SGLT2具有高的效力，如具有小于50nM的EC50值的SGLT2抑制剂。本专利所解决的另一个技术问题是如何提供相对于SGLT1高度选择性地抑制SGLT2的抑制剂。确定本专利的非显而易见性时，跳过“三步法”而采用关于预料不到的技术效果的标准是错误的。2.关于技术启示。首先，证据1没有披露任何SGLT2抑制数据，更未披露证实高效力的数据。根据证据1公开的内容，本领域技术人员能够推定的是，证据1所披露的化合物在抑制SGLT2方面可能具有约1000nM的EC50值。本专利化合物的SGLT2抑制活性比证据1所涉及的一般活性高20倍。其次，证据1没有教导如何在其非常宽泛的通式范围内进行选择以得到SGLT2抑制活性比一般活性高20倍的化合物。证据1更没有教导如何改造其所披露的化合物以得到不落入其最宽的通式范围内但SGLT2抑制活性比一般活性高20倍的化合物。根据证据1，四氢呋喃基氧基不是在R3和R4处进行修饰的选项。证据1既没有披露或暗示优先和有目的地修饰通式中6个变量的哪个具体变量才能提供具有高效力的SGLT2抑制剂，也没有表明具体如何选择R3和R4才能产生上述效果。即使本领域技术人员想到替换证据1实施例12右侧苯基4位的甲氧基，证据1关于R3和R4的定义的基团也并不涵盖四氢呋喃基氧基，且即使R3和R4为“可在环上含有14个为N、O、S、SO和/或SO2的杂原子的5、6或7元杂环”，该杂环也不是经由O与分子的其他部分连接。再次，现有技术没有教导或启示四氢呋喃基氧基是在药学领域中用于结构修饰的常规基团，更没有教导或启示四氢呋喃基氧基是用于对SGLT2抑制剂进行结构修饰的常规基团。四氢呋喃基氧基根本不是甲氧基的电子等排体。因此，在证据1所披露的内容的基础上，本领域技术人员根本不会有动机通过将位于R3和R4处的甲氧基替换为在证据1的范围外的基团，例如四氢呋喃基氧基，来对证据1的实施例12进行修饰，更无法合理和成功地预期所得到的化合物仍然会具有证据1所需要的相同活性。最后，在证据1的范围外进行的结构修饰可能得到SGLT2抑制活性不好的化合物。此外，（2016）最高法行再41号行政判决涉及化合物的非显而易见性的判断，其在事实方面与本案非常类似。（二）考虑到基于相对于SGLT1选择性地抑制SGLT2的技术效果而确定的技术问题，本专利化合物相对于证据1更是非显而易见的。被诉决定对于“选择性”的解释及对相关事实的认定和法律适用有误。1.本专利中的“选择性”是指化合物对SGLT2的抑制活性高于化合物自身对SGLT1的抑制活性，并非如被诉决定和一审判决中解释的“和现有技术化合物的一般水平相比，SGLT2的抑制活性高；而且和现有技术化合物的一般水平相比，SGLT1的抑制活性低”。2.“选择性”已明确记载在本专利说明书中。由本专利说明书第[0045]段、第[0272]-[0274]段的记载及上下文可知，“选择性”是抑制SGLT2活性与抑制SGLT1活性相比较的选择性。某公司从未认可本专利说明书未明确记载“SGLT1高选择性”。而且根据上下文、本专利的发明目的和通常理解，本领域技术人员显然知道“选择性”就是高选择性。3.本专利的优先权文件、某公司提交申请的行为以及补充实验数据本身，可以支持说明书中记载的“选择性”的技术效果。本专利要求四件在先申请的优先权。其中最早优先权是2004年3月16日提交的DE102004012676.3号德国申请（以下简称第一优先权文件），随后是2004年8月18日提交的DE102004404168.3号德国申请（以下简称第二优先权文件），第二优先权文件进一步公开了本专利的化合物除了对SGLT2具有抑制效果之外，对SGLT1也具有抑制效果，且与对于SGLT1的可能的抑制效果进行比较时，本专利的化合物优选选择性地抑制SGLT2。并且，第二优先权文件中进一步公开了用于测定对人类SGLT1的选择性的测定法。结合R博士的声明及其附件可知，至迟至第二优先权日即2004年8月18日前，某公司已经作出了本专利的技术贡献，并记载在优先权文件中。R博士的声明及其附件不仅表明了实验时间和实验号，还包括打印时间及负责人签署时间，能够彼此印证。实验数据均在本专利的正式申请日即2005年3月11日之前获得，应当予以接受。接受该补充实验数据不会违反公开换保护原则。（三）本专利取得了商业成功。含有本专利化合物的上市药品包括“欧某”欧某，在全球SGLT2抑制剂市场中，“欧某”在2017年获得销售冠军。由于相比于达格列净而言，恩格列净针对SGLT2具有更高的相对于SGLT1的选择性，因此“欧某”在保持对于SGLT2的强效作用的同时能够显著降低与SGLT1相关的副作用。“欧某”在安全性、有效性方面的上述优势直接使恩格列净获得了商业成功。“欧某”的商业上的成功亦非由于广告宣传带来的。
国家知识产权局辩称：（一）关于化合物结构是否显而易见的判断。被诉决定并没有认为四氢呋喃基与甲基是性质、结构类似的基团从而进行替换。被诉决定中关于技术启示的评述逻辑如下：证据1公开了与权利要求1请求保护的化合物具有相同主结构的式I化合物，在R3、R4位置取代基可以有多种不同结构的选择，其中不乏有氢和芳基等结构和性质差异较大的取代基。根据证据1的教导，这类式I的化合物整体均具有SGLT2的抑制活性。基于证据1，本领域技术人员能够明确在母核结构不变的情况下，可以对化合物末端取代基进行多种基团的常规变换，变换后的化合物应当具有大体相当的活性水平。在此基础上，本领域技术人员在证据1已经公开式I化合物以及实施例12的化合物的基础上，为了获得结构类似、活性相当的替代化合物，有动机根据证据1公开的化合物，在R3和R4末端位置适用本领域常见基团四氢呋喃基进行替换，这属于常规结构修饰。化合物之间结构的差异性和技术效果的可预期性是需要综合判断的。需要明确的是，在化合物创造性的判断中，不能仅仅考虑化合物的结构本身能否从现有技术中得到，而是需要结合该化合物公开的技术效果确定发明实际解决的技术问题，进而从“三步法”的角度判断现有技术中对于该技术问题的解决是否显而易见。本案中，本专利要求保护的化合物在说明书中并无具体实验数据，因此从现有技术中母核结构相同的类似化合物具有的SGLT2抑制活性出发，判断本专利要求保护的化合物具有类似的SGLT2抑制活性，从而得到本专利实际解决的技术问题是提供一种活性类似的替代化合物。（二）关于化合物活性效果数据的认定。1.基于内部证据。由本专利说明书第[0005][0008]段可知，本领域技术人员仅能够意识到本专利化合物具有一般的SGLT2的抑制活性，而不会确信其具有超出现有技术常规水平的SGLT2抑制活性，更不会确信其在具有显著地SGLT2抑制活性的基础上不具有SGLT1的抑制活性这种预料不到的技术效果。由本专利说明书第[0045][0269]段公开的内容可知，本专利化合物具有SGLT转运蛋白普遍的抑制作用，对于SGLT各种亚型都具有抑制活性，如SGLT1和SGLT2，但相对比两种亚型，其具有更加优异的SGLT2抑制活性，本专利说明书并未排除其对于SGLT1的抑制活性。据此，无法解读出本专利化合物具有SGLT2抑制活性和不期望SGLT1抑制活性的技术信息。由本专利说明书第[0272][0273]段亦可得知，本专利化合物对于SGLT有抑制活性，特别是对SGLT2，其中并没有排除对SGLT1的抑制，更没有公开对于SGLT1具有预料不到的显著降低的抑制作用。2.基于外部证据。多篇证据表明SGLT家族在血糖控制中均有关联，本专利以及引证文献中给出的内容均指引该化合物对SGLT有抑制作用，其中优选SGLT2，没有任何教导证明本专利的发明点在于发现对SGLT1尽可能不抑制的活性。（三）关于无效宣告请求审查阶段提供的效果实验数据。首先，实验数据形成时间晚于本专利优先权日。反证3虽有时间记载，但其具有随意更改的可能性，在某公司未提交其他证据对上述证据形成时间进行佐证的情况下，仅依据打印件无法证明上述证据形成于打印件所标注的时间。即使上述实验数据确实产生于标注时间，但标注时间中最早为2004年5月27日，晚于本专利第一优先权日2004年3月16日。可见，即便上述技术效果确定存在，亦非申请日之前已发现的技术效果。其次，实验数据本身的比较方法违背化学领域对于效果实验中应该遵循的平行实验原理。两份反证公开时间相差很大，没有证据表明两份反证在同一实验条件下获得，且三个具体化合物的数值是相同数量级，区别仅在数值差异。本领域技术人员知晓，不同实验条件对于酶抑制活性的结论影响较大，不能将两份反证的数据组合起来直接比较。即使认定实验条件相同，本专利的化合物对于SGLT2抑制活性也是劣于现有技术中的化合物，如证据1的化合物和反证3的化合物。再次，国家知识产权局在无效宣告请求审查程序中并没有拒绝接受该申请日后补交的实验数据，但是考虑证据真实性、形成日期和证据内容，认为证据中的补充实验数据不能实现证明目的。最后，该证据内容与公开换保护原则相违背。本专利说明书并未记载任何效果实验及效果实验数据，仅采用上述描述其SGLT抑制性能的语句对化合物活性进行概括描述。基于本专利公开的内容，本领域技术人员无法获知采用何种具体化合物会达到何种程度的抑制活性。目前依据所有证据均无法获知申请日时本专利对于SGLT1抑制效果的需求和公开情况。综上所述，一审判决认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，请求驳回上诉，维持原判。
许某未作陈述。
本院二审期间，某公司向本院提交了如下证据：二审证据1：本专利的优先权文件及其部分译文，拟证明某公司作出本专利技术贡献的时间。
二审证据25：某公司20172020年年报及其部分译文，拟证明本专利相关的药品销售额近年内飞速增长，取得了商业上的成功。
二审证据6：第三方网站发布的《某2018财报：恩格列净攻下SGLT2半壁江山，中国收入增长23%》文章，拟证明本专利相关药品在2017年获得全球销售冠军，且市场份额于2018年达到50%以上，取得了商业上的成功。
二审证据7：第三方网站发布的《2019年全球药品销售额TOP100》《2020年全球药品销售额TOP100》文章，拟证明本专利相关药品在2019、2020年度分别位列全球百大畅销药物第31、24位，取得了商业上的成功。
二审证据8：中华人民共和国国家药品监督管理局药品审评中心恩格列净片审评概述，拟证明本专利相关药品的安全性、有效性得到中国药监部门的推荐，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据9：美利坚合众国食品药品监督管理局审评摘要及其部分译文，拟证明本专利相关药品的安全性、有效性得到美国药监部门的推荐，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据10：第三方网站发布的《第十二届健康中国（2019年度）十大创新药物》文章，拟证明本专利相关药品荣获行业奖项，且得到全球六十多个权威指南推荐，在全球临床使用最广，是唯一被证实能降低糖尿病心血管病死亡风险的SGLT2抑制剂，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据11：第三方网站发布的《恩格列净治疗具有心血管保护作用》文章，拟证明本专利相关药品得到了业内的推荐，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据12：第三方网站发布的《恩格列净——目前唯一在心血管终点研究中显示能同时降低心血管风险和心血管死亡的降糖药》文章，拟证明本专利相关药品得到了欧洲糖尿病研究协会的推荐，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据13：第三方网站发布的《2018ADA/EASD2型糖尿病高血糖管理共识新型降糖药物恩格列净获优先推荐》文章，拟证明本专利相关药品得到了美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究协会的推荐，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据14：第三方网站发布的《EASD2019|突破传统心血管风险，聚焦恩格列净获益新机制》文章，拟证明本专利相关药品得到了欧洲糖尿病研究协会的推荐，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据15：美国第三方网站发布的《美国心脏学会确定2型糖尿病和动脉粥样硬化型心血管疾病中心血管风险降低的路径》及其部分译文，拟证明本专利相关的药品得到了美国心脏学院的推荐，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据16：《恩格列净，心血管结果及2型糖尿病中的死亡率》及其部分译文，载于《新英格兰医学》期刊，拟证明本专利相关的药品得到了业内的推荐，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据17：《恩格列净及在2型糖尿病中的肾病进展》及其部分译文，载于《新英格兰医学》期刊，拟证明本专利相关的药品得到了业内的推荐，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据18：第三方网站发布的《安全、有效管控糖尿病患者“心”风险——恩格列净是2型糖尿病合并心血管疾病的优选推荐用药》文章，拟证明本专利相关的药品取得了商业上的成功。
二审证据19：第三方网站发布的《2018推动行业前行的力量·十大医药影响力品牌》，拟证明本专利相关的药品荣获行业奖项，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据20：第三方网站发布的《3款产品斩获“医药界诺贝尔奖”——国际盖伦奖》文章，拟证明本专利相关的药品荣获行业奖项，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据21：美国第三方网站发布的《2017年年度品牌：五大影响领域》文章，拟证明本专利相关的药品荣获行业奖项，表明商业成功是由于技术特征带来的。
二审证据22：某公司美国网站关于欧某®的广告宣传内容，拟证明本专利相关药品的宣传内容是对其药理作用的客观反映，因此其取得商业成功的原因不在于广告宣传。
二审证据23：J.Chem.Inf.Comput.Sci.2003,43,374380，拟证明四氢呋喃基氧基不是本领域常用基团。
二审证据24：证据1授权公告文本、第三次审查意见通知书，拟证明证据1中关于R3、R4的教导窄于其文字记载的范围。
国家知识产权局的质证意见为：某公司二审提交的证据均为无效宣告程序中未提交的证据，不是被诉决定作出的依据，不能用以评价被诉决定的合法性。上述证据也未在一审程序中提交，不符合行政诉讼法的相关规定，不应予以采信。因此，对上述证据的真实性、合法性、关联性、证明目的均不予认可。
本院的认证意见为：二审证据1为本专利的优先权文本及其译文，本院认可其真实性、合法性与关联性。二审证据224系专利权人用于证明专利权应当维持有效的证据，应予审查。二审证据224均为官方机构出具的或公开渠道可获得的证据，国家知识产权局虽不认可真实性，但并无反证或合理的质疑理由，故本院对上述证据的真实性、合法性予以确认。
本院经审理查明：一审法院认定的事实有证据予以佐证，本院予以确认。
本院另查明：
本专利说明书记载了如下内容：
[0008]本发明的目的是要找出新的吡喃糖基取代的苯衍生物，特别是对钠依赖葡萄糖协同转运蛋白SGLT，特别是SGLT2具有活性。本发明的另外的目的是要说明吡喃糖基取代的苯衍生物，其在体内和／或在体外与已知的类似结构的化合物比较，对于钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT2具有增强的抑制效果，和／或具有较佳的药理或药物动力学性质。
[0045]根据本发明的通式I的化合物及其生理上可接受的盐类具有有价值的药理性质，特别是对于钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT，特别是SGLT2具有抑制效果。另外，根据本发明化合物对于钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLTl具有抑制效果。与对于SGLTl的可能的抑制效果进行比较时，本发明化合物优选选择性地抑制SGLT2。
[0191]本发明最优选的通式I化合物选自：
[0192]（1）1氯2-（4环戊氧苄基）-4-（βD吡喃葡萄糖1基）-苯
[0193]（2）1氯4-（βD吡喃葡萄糖1基）-2-[4-（（R）-四氢呋喃3基氧基）-苄基]-苯
[0194]（3）1氯4-（βD吡喃葡萄糖1基）-2-[4-（（S）-四氢呋喃3基氧基）-苄基]-苯
[0272]SGLT2分析进行如下：
[0273]GHOhSGLT2细胞是在含l0％胎牛血清与250μg／mlZeocin（Invitrogen）的Ham’sF12培养基中培养，而HEK293hSGLT2细胞是在含10％胎牛血清与250μg／mlZeocin（Invitrogen）的DMEM培养基中培养。用PBS洗两次，并接着用胰蛋白酶／EDTA处理使细胞由培养烧瓶中分离。添加细胞培养基后将细胞离心，再悬浮于培养基中并以Casy细胞计数器计算细胞。然后以每孔40000个细胞接种于涂有聚D赖氨酸的白色的96孔的培养盘中，并于37℃、5％CO2培育过夜。将细胞用300μ1分析缓冲液洗涤两次（HanksBalancedSaltSolution，137mMNaCl、5.4mMKCl、2.8mMCaCl2、1.2mMMgS04与l0mMHEPES（pH7.4）、50μg／ml庆大霉素）。然后在每一孔中添加250μl的分析缓冲液与5μl的受测化合物，并在培养箱中再培育15分钟。用5μl的10％的DMSO作为负对照组。通过在每一个孔中添加5μl的14CAMG（0.05μCi）开始反应。于37℃、5％CO2培养两小时后，细胞再次以300μlPBS洗涤（20℃），然后通过添加25μl的0.1NNaOH进行溶解（5min，37℃）。在每一孔中添加200μl的MicroScint20（Packard），并于37℃继续培育20分钟。培育完后，用14C闪烁计数程序在Topcount（Packard）中测量14CAMG吸收的放射性。
[0274]为测定对于人类SGLTl的选择性，进行了类似测试，其中在CHOK1或HEK293细胞中表达的是hSGLTl（基因库Acc.No.NM000343）的cDNA而不是hSGLT2的cDNA。
[0275]根据本发明的通式I化合物具有低于1000nM、优选低于200nM的EC50，最优选的通式I化合物具有低于50nM的EC50。
第二优先权文件记载了与本专利第[0045]段、[0272]-[0275]段一致的内容。
证据1第16页第25行记载，SGLT2和SGLT1之间的生物化学差别，以及它们之间的序列差异程度，使得可以鉴定选择性的SGLT2抑制剂。
反证1“结果”部分记载：与其他SGLT2抑制剂相比，恩格列净对SGLT1、4、5和6具有高度选择性。……恩格列净显示了对于hSGLT2而言相比于hSGLT1（IC508300nM）＞2500倍的选择性和相对于hSGLT4（IC5011000nM）＞3500倍的选择性。在针对hSGLT5和hSGLT6的两个新的测定中，恩格列净表现出相对于hSGLT5＞350倍的选择性和相对于hSGLT6＞600倍的选择性。
反证2中表5.7记载了如下数据：
化合物
SGLT2EC50（nM）
SGLT1EC50（nM）
选择性
30n（证据1的12实施例）
0.8
725
906
反证3记载了如下数据：
化合物
SGLT2EC50（nM）
SGLT1EC50（nM）
选择性
1A[即化合物（2）]
1.484
8960
6038
1B[即化合物（3）]
2.890
17760
6145
本院认为：本案系发明专利权无效行政纠纷。本专利最早优先权日在2000年修正的专利法施行日（2001年7月1日）之后、2008年修正的专利法施行日（2009年10月1日）之前，本案应适用2000年修正的专利法。本案二审争议焦点问题是：本专利权利要求16是否具备创造性。
专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指与申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。”判断发明是否具有突出的实质性特点，一般应当确定最接近的现有技术，分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明创造实际解决的技术问题，继而判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见，即现有技术是否给出将区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。判断发明是否具有显著的进步，主要应当考虑发明是否相对于现有技术具有有益的技术效果。
（一）关于本专利权利要求1的化合物相对于现有技术是否显而易见
1.关于发明实际解决的技术问题
某公司主张本专利权利要求1要求保护的化合物相对于现有技术非显而易见，其根本理由在于认为被诉决定与一审判决错误认定了本专利实际解决的技术问题，而错误认定技术问题的原因在于未接受某公司于无效宣告请求审查程序中提交的补充实验数据，进而错误认定了本专利权利要求1与证据1实施例12公开的化合物相比的区别特征所能取得的技术效果。某公司主张本专利权利要求1所要求保护的化合物取得的技术效果如下：一是对SGLT2具有高的效力，如具有小于50nM的EC50值；二是相对于SGLT1高度选择性地抑制SGLT2。对本专利是否具有上述两项技术效果，本院分析如下：
（1）关于某公司提交的补充实验数据是否应予接受
首先，对于补充实验数据是否应当接受，需考虑原专利申请文件是否明确记载或者隐含了补充实验数据拟直接证明的待证事实这一积极条件，同时兼顾不能通过补充实验数据弥补原专利申请文件的固有内在缺陷这一消极条件。本专利说明书已明确记载了与现有技术相比，本专利对SGLT2具有增强的抑制效果。由本专利说明书第[0045]段的内容可知，与对于SGLTl的可能的抑制效果进行比较时，本专利化合物优选选择性地抑制SGLT2。本领域技术人员基于本专利上述公开的内容及本领域公知常识，能够确定本专利权利要求1所要保护的化合物期望达到选择性地抑制SGLT2的技术效果。并且本专利说明书第[0272]-[0274]段记载了SGLT1及SGLT2的分析方法。故可以认定接受补充实验数据的积极条件已满足。至于消极条件，某公司提供的反证3、反证6用以证明某公司在第二优先权日之前已经关注到权利要求1化合物确对SGLT2具有增强的抑制效果，并且具有可选择性抑制SGLT2的技术效果，反证1、反证2用以证明本专利化合物及其他SGLT2抑制化合物的技术效果，均为补充证明最终要证明的法律要件事实，即权利要求1具备创造性，故该补充实验数据并非用于克服原专利申请文件的内在缺陷。
其次，关于补充实验数据的真实性，一审法院认为由于反证3所示实验数据的日期具有随意更改可能性，且晚于最早优先权日，故某公司在申请日前发现该技术效果的主张不能成立。对此，许某在无效宣告请求审查阶段对于反证3、反证6的真实性、合法性均予以认可，并无证据表明该证据真实性存疑。并且，如果补充实验数据拟直接证明的待证事实在原专利申请文件中已明确记载或者隐含公开，即可认定申请人完成了相关研究，有关补充实验数据的接受不违反先申请原则。既不能仅仅因为原专利申请文件记载了待证事实而没有记载相关实验数据，即推定申请人构成以获取不当利益为目的的不实记载，当然拒绝接受有关补充实验数据；也不能以申请人或有可能作不实记载为由，当然地要求其所提交的补充实验数据形成于申请日或者优先权日之前。因此，即使考虑反证3、反证6所涉实验数据完成日期在第一优先权文件申请日之后，其也不必然影响本申请所载明的技术效果的真实性。况且，反证3、反证6所涉实验数据完成于本专利所要求的第二优先权日文件申请日之前，本专利的上述技术效果已经在第二优先权文件中予以记载，更能佐证上述技术效果的真实性。在本专利说明书明确记载了如何通过实验方式获得SGLT1及SGLT2的EC50值的基础上，不能仅因实验结果为打印件的形式而推定实验数据不真实。相反，并无其他可以质疑该技术效果真实性的依据。
综上，在满足积极条件和消极条件的情况下，某公司提交的上述补充实验数据应予接受。事实上，被诉决定对反证13的补充实验数据也已进行了评述。
（2）关于本专利是否对抑制SGLT2具有高的效力
本专利说明书及本领域公知常识均未明确何为“高的效力”，对于创造性评价而言，只有相对于最接近的现有技术取得的技术效果，才能作为确定发明实际解决的技术问题的依据，故某公司主张EC50值小于50nm即为高的效力，对创造性评价并无意义。本专利说明书第[0008]段记载了本专利的发明目的是要找出对SGLT2具有活性的新的吡喃糖基取代的苯衍生物，该化合物与已知的类似结构的化合物比较，对于SGLT2具有增强的抑制效果。然而，本专利说明书仅记载了本专利权利要求1化合物具有小于50nM的EC50值的内容，并未公开现有技术中的其他化合物SGLT2抑制活性。即使考虑补充实验数据，反证2显示作为最接近现有技术的证据1实施例12的SGLT2的EC50值为0.8nM，反证3显示本专利权利要求1化合物的EC50值分别为1.484nM、2.890nM。可见，本专利权利要求1化合物与最接近的现有技术相比，并未呈现所谓增强的抑制效果。
因此，基于上述分析无法得出本专利权利要求1保护的化合物与最接近的现有技术相比对抑制SGLT2具有高的效力的这一结论，进而不能以对SGLT2具有高的效力认定本专利实际解决的技术问题。
（3）关于本专利是否具有相对于SGLT1选择性抑制SGLT2的技术效果
如上所述，某公司提交的补充实验数据应予接受。关于补充实验数据能否证明本专利与现有技术相比具有选择性抑制SGLT2的技术效果。某公司在反证中以EC50（SGLT1）/EC50（SGLT2）的数值来证明本专利选择性地抑制SGLT2。对此，由本专利说明书第[0008][0045]段明确记载的内容可知，本专利是要寻求具有增强的SGLT2抑制，同时对SGLT1具有抑制的效果，在与对于SGLTl的可能的抑制效果进行比较时，优选选择性地抑制SGLT2。可见，对应于某公司主张的上述选择性的数值，只有在降低EC50（SGLT2）的数值的基础上使得比值升高，才属于选择性地抑制SGLT2的优选技术效果。如上所述，由于本领域技术人员无法得出本专利化合物具有较现有技术更高的效力这一结论，在此基础上如果只是降低SGLT1的抑制效果，即提高EC50（SGLT1）的值，从而提高EC50（SGLT1）/EC50（SGLT2）的数值，而非降低EC50（SGLT2）的数值，这种使得对SGLT1及SGLT2抑制均变差所带来的选择性并不能认为是本专利说明书所称的“具有增强的SGLT2的抑制，同时对SGLT1具有抑制，优选的选择性地抑制SGLT2”的技术效果。
综上，根据本专利说明书记载的内容，结合本院对某公司主张的上述两方面技术效果的分析，被诉决定认定本专利实际解决的技术问题是提供一种具有一般SGLT2抑制活性的替代化合物，并无不当。
2.关于现有技术中是否给出了技术启示
首先，证据1实施例12与本专利权利要求1要求保护的化合物具有相同的主结构，区别仅在于R3或者R4基团上与氧连接的基团不同，即权利要求1、2中相应基团为四氢呋喃基，而证据1实施例12中为甲基。其次，证据1的R3或者R4基团具有多种选择，其中包括含有为氧烷基，并且有如氢、羟基、O芳基、OCH2芳基、烷基、环烷基、……含有14个为N、O、S、SO和/或SO2杂原子的5、6或7元杂环……可见，其中不乏有氢和芳基等结构和性质差异较大的取代基。根据证据1的教导，证据1公开的式I化合物整体均具有SGLT2的抑制活性，本领域技术人员能够明确在母核结构不变的情况下，可以对该化合物末端取代基进行多种基团常规的变换，使用本领域常见基团四氢呋喃基进行替换，这属于常规的结构修饰，而且能够预期变换后的化合物应当具有大体相当的活性水平。由此可见，本领域技术人员在证据1公开的内容的基础上获得本专利权利要求1的技术方案，从而得到具有SGLT2活性的新的吡喃糖基取代的苯衍生物是显而易见的。某公司主张对证据1化合物的任意修饰可能会导致化合物SGLT2抑制活性降低或者丧失，缺少依据，本院不予支持。
此外，基于反证13的实验数据可知，本专利权利要求1的化合物与现有技术相比，在抑制SGLT2的活性及选择性上均未体现出预料不到的技术效果。
综上，本专利权利要求1相对于证据1及公知常识的结合不具有突出的实质性特点，亦未取得足以构成显著进步的有益技术效果。某公司未对权利要求26的创造性提出其他异议，对权利要求26亦可得出相同结论。被诉决定的认定并无不当，本院予以确认。
（二）本专利是否因取得商业上的成功而具备创造性
对技术方案创造性的评价，一般会从对现有技术作出贡献的角度出发，采取相对客观的“三步法”判断方式，判断要求保护的技术方案是否对现有技术构成了实质上的“贡献”，从而决定是否对其授予专利权。商业成功则是从社会经济的激励作用角度被纳入创造性判断的考量因素。当一项技术方案的产品在商业上获得成功时，如果这种成功是由于其技术特征直接导致的，则一方面反映了该技术方案具有有益的效果，同时也说明了其是非显而易见的，该技术方案即具有创造性。但是，如果商业上的成功是由于其他原因所致，则不能作为判断创造性的依据。当申请人或专利权人主张其发明获得了商业上的成功时，应当审查：其一，相关证据能否证明与发明对应的技术方案取得了商业上的成功；其二，该商业上的成功是否源于发明的技术方案相对现有技术作出改进的技术特征，而非其他因素所导致。商业上的成功判断标准是创造性判断“三步法”以外的辅助判断因素，当事人必须充分和强有力的举证以证明其发明符合上述标准，否则仍不具备授予专利权的条件。相应地，必须对发明取得商业成功的原因进行分析，排除销售策略或广告宣传等技术特征之外的其他因素对发明取得商业成功的影响，只有商业成功的获得与区别特征之间存在直接的因果关系，才能反推发明的技术方案是非显而易见的，从而认定其具有创造性。如果不坚持这一标准，将有可能使产品实施的全部专利都因商业上的成功而具备创造性，显然并不合理。
本案中，由二审证据25可知，恩格列净药品在20172020年具有快速增长的销售收入，二审证据6、7能够说明恩格列净在SGLT2抑制剂中销售收入比例较高，进而说明以本专利化合物为活性成分的恩格列净取得了商业上的成功。然而，某提交的证明导致商业成功原因的证据中，二审证据8、9仅能证明恩格列净药品的审评情况，二审证据1021仅能证明恩格列净因具有降低心血管风险的作用而得到认可，但本专利说明书并未记载降低心血管风险相关的技术效果数据，故上述证据不能证明商业成功是由本专利相对于现有技术的区别特征所能带来的。二审证据22仅证明其在美国的广告宣传内容，也未能证明本专利取得商业成功系因销售技术、销售渠道等之外的因素。相反，根据上述分析，本专利相对于现有技术只是提供了一种具有一般SGLT2抑制活性的替代化合物，更加说明以本专利化合物为活性成分的恩格列净药品取得商业上的成功并非因为本专利的技术方案相对现有技术作出改进的技术特征所导致的。因此，某公司提交的证据尚不能证明本专利取得了商业上的成功。
综上所述，某公司的上诉请求不能成立，应予驳回。一审判决认定事实清楚，适用法律正确，应予维持。根据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下：
驳回上诉，维持原判。
二审案件受理费100元，由某国际有限公司负担。
本判决为终审判决。
审 判 长 崔 宁
审 判 员 佘朝阳
审 判 员 柯胥宁
二〇二三年六月三十日
法官助理 杨 莹
书 记 员 谭秀娇