苏州某某有限公司、国家知识产权局等行政二审行政判决书
中华人民共和国最高人民法院
行 政 判 决 书
上诉人（一审原告、无效宣告请求人）：苏州某某有限公司。住所地：江苏省苏州高新区。
法定代表人：岳某，该公司执行董事。
委托诉讼代理人：王璟，北京大成（苏州）律师事务所律师。
委托诉讼代理人：石伍军，苏州创智高诺知识产权代理有限公司专利代理师。
被上诉人（一审被告）：国家知识产权局。住所地：北京市海淀区。
法定代表人：申长雨，该局局长。
委托诉讼代理人：王亦然，该局审查员。
委托诉讼代理人：史晶，该局审查员。
一审第三人（专利权人）：“某某院”。住所地：台湾地区台北市。
法定代表人：廖某智，该院院长。
委托诉讼代理人：曹立莉，北京市柳沈律师事务所律师。
委托诉讼代理人：凃滔，北京市柳沈律师事务所律师。
上诉人苏州某某有限公司（以下简称苏州某某公司）与被上诉人国家知识产权局、一审第三人“某某院”发明专利权无效行政纠纷一案，涉及专利权人为“某某院”、名称为“用于药物不良反应的危险率评估”的发明专利（以下简称本专利）。针对苏州某某公司就本专利权提出的无效宣告请求，国家知识产权局作出第57709号无效宣告请求审查决定（以下简称被诉决定），宣告本专利权利要求1以及权利要求9-13中直接或间接引用权利要求1的技术方案无效，在权利要求2-8以及权利要求9-13中直接或间接引用权利要求2-8任一项的技术方案的基础上继续维持专利权有效；苏州某某公司不服，向北京知识产权法院（以下简称一审法院）提起诉讼，请求撤销被诉决定并判令国家知识产权局重新作出决定。一审法院于2024年2月27日作出（2022）京73行初18495号行政判决，驳回苏州某某公司的诉讼请求；苏州某某公司不服，向本院提起上诉。本院于2024年5月15日立案后，依法组成合议庭，并于2024年8月22日公开开庭审理了本案，上诉人苏州某某公司的委托诉讼代理人王璟、石伍军，被上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人王亦然、史晶，一审第三人“某某院”的委托诉讼代理人曹立莉、凃滔到庭参加诉讼。本案现已审理终结。
本案基本事实如下：本专利系专利号为20048004.9，名称为“用于药物不良反应的危险率评估”的发明专利，专利权人为“某某院”，专利申请日为2004年6月18日，优先权日为2003年11月10日，授权公告日为2010年10月20日。作为本案审查基础的相关争议的权利要求为：
“1.HLA-B＊1502、HLA-B＊5801、HLA-B＊4601、或者HLA-B＊1502的等价遗传标记物或HLA-B＊5801的等价遗传标记物在制备评价患者发生应答于药物的药物不良反应危险的试剂盒中的用途，所述HLAHLA-B＊1502、HLA-B＊5801、HLA-B＊4601、或者HLA-B＊1502的等价遗传标记物或HLA-B＊5801的等价遗传标记物的存在指示了药物不良反应的危险，其中所述药物选自卡马西平、别嘌醇、苯妥因、柳氮磺吡啶、阿莫西林、布洛芬和酮洛芬，其中所述HLA-B＊1502的等价遗传标记物是ＤＲＢ1＊1202、Ｃｗ＊0801、Ｃｗ＊0806、Ａ＊1101、或ＭＩＣＡ＊019，所述HLA-B＊5801的等价遗传标记物是Ａ＊3303、Ｃｗ＊0302、ＤＲＢ1＊0301或ＭＩＣＡ＊00201。
6.根据权利要求1的用途，其中HLA-B＊5801或其等价遗传标记物的存在指示发生由别嘌醇引起的皮肤性药物不良反应的危险，所述皮肤性药物不良反应是ＳＪＳ、ＴＥＮ或ＨＳＳ。”
2022年2月8日，苏州某某公司请求国家知识产权局宣告本专利权全部无效。主要理由包括：权利要求1、6、7、9-13不具备创造性，不符合2000年修正的《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十二条第三款的规定；权利要求1、6、7、9-13得不到说明书支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定；权利要求1-13修改超范围，不符合专利法第三十三条的规定。
苏州某某公司提交了如下主要证据：
证据1：标题为“DiversityofHLA-B17allelesａｎｄＡｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌＤｒｕｇＥｒｕｐｔｉｏｎ”的外文文献原文及其部分译文，S.H.Chan等，“Dermatologica”，1989年，第179卷第32、33页。证据1公开了中国南方地区因别嘌醇所致皮疹的患者中存在较强的人类白细胞抗原（HLA）相关性。与ＡＷ33和Ｂ17／ＢＷ58之间存在正相关。别嘌醇最常见的药物不良反应是皮疹，其病变可从轻微的斑丘疹到严重的并发症，如Ｓｔｅｖｅｎｓ-Ｊｏｈｎｓｏｎ综合征（ＳＪＳ）和中毒性表皮坏死松解症（ＴＥＮ）。并公开了通过血清型检测得出上述结论的具体方法和实验数据，患者中存在Ｂ17／ＢＷ58的比例为15／17（88.2%），而对照组中存在Ｂ17／ＢＷ58的比例为46／330（13.9%）（参见译文摘要、患者和方法，结果和讨论部分，表1）。
证据2：标题为“ＤｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆHLA-B17ａｌｌｅｌｅｓａｎｄｈａｐｌｏｔｙｐｅｓｉｎＥａｓｔＡｓｉａｎｓａｎｄａｎｏｖｅｌＣｗ6ａｌｌｅｌｅ（Ｃｗ＊0604）ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＢ＊5701”外文文献原文及其部分译文，T.Inoue等，“TissueAntigens”，1999年，第53卷第534-544页。证据2公开了HLA-B17属于一种抗原，分布在世界各人群中。Ｂ17抗原被细分为Ｂ57和Ｂ58抗原。迄今为止，编码Ｂ57的4个等位基因和编码Ｂ58的2个等位（Ｂ＊5801和Ｂ＊5802）已有报告。Ｂ＊5701和Ｂ＊5801是Ｂ17中最常见的等位基因，广泛分布于众多人群中；本文分析了包括日本人群在内的7个东亚人群中HLA-B17等位基因的分布，在这些人群中仅发现B*5701和B*5801；B*5801在所有7个人群中均有检出，且与A*3303、C*0302、DRB1*0301和DRB1*1302密切相关（参见第534页第1、2段、第535页左栏第1段、第537页左栏第1段、第540页右栏最后一段译文）。
证据3：标题为“Pharmacogenetics:apracticalroleinpredictingantiretroviraldrugtoxicity?”的外文文献原文及其部分译文，DavidNolan等，“JournalofHIVTherapy”，2003年6月，第8卷第2期第36-41页。证据3公开了在美国亚裔（8%）和新加坡华人（20%）中，HLA-B＊5801是常见的HLA-B17相关的等位基因，HLA-B＊5801在一些非洲人群中同样非常常见（参见译文第1页右栏第一段）。
证据4：标题为“ＡｌｌｅｌｉｃｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓｏｆｔｈｅHLA-B17ａｎｔｉｇｅｎｇｒｏｕｐ：ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｂｙｓｅｒｏｌｏｇｙＩＥＦａｎｄＰＣＲ-ＳＳＯＰｔｙｐｉｎｇ”的外文文献原文及其部分译文，J.E.Levine等，“TissueAntigens”，1995年，第46卷第368-373页。证据4公开了HLA-B17抗原组可分为两种具有血清型特异性的抗原，即Ｂ＊5701和Ｂ＊5801。ＤＮＡ测序显示存在Ｂ＊5701、Ｂ＊5702两种Ｂ57等位基因，以及Ｂ＊5801和Ｂ＊5802两种Ｂ58等位基因。本研究表明在Ｂ17抗原组内，Ｂ＊5701和Ｂ＊5801等位基因最为常见，相对频率分别为55%和33%（参见第368页左栏第1段、第372页左栏第1段译文）。
“某某院”提交了如下主要证据：
反证1：标题为“Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｆｏｒｆａｃｔｏｒｓｏｆｔｈｅ某某ｓｙｓｔｅｍ，1995”的外文文献原文及其部分译文，J.G.BOLMER等，“Europeanjournalofimmunogenetics”，第22卷，第335-360页，公开日1995年8月31日。
反证2：标题为“NomenclatureforfactorsoftheHlAsystem，2000”的外文文献原文及其部分译文，StevenG.E.Marsh等，“HumanTmmunology”，第62卷，第419-468页，公开日2001年4月30日。
反证3：标题为“ＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｆｏｒｆａｃｔｏｒｓｏｆｔｈｅHLAｓｙｓｔｅｍ，ｕｐｄａｔｅｄＡｐｒｉｌ2003”的外文文献原文及其部分译文，S.G.E.Marsh，“Tissueantigens”，第62卷，第333、334页，公开日2003年10月30日。
2022年8月11日，国家知识产权局作出被诉决定认为：本领域技术人员在证据1的基础上，没有动机进一步结合证据2-5以及本领域的常规技术手段得到权利要求6所要求保护的技术方案，权利要求6相对于证据1和证据2、3或4和公知常识的结合，以及证据1和证据2、3或4和证据5的结合均非显而易见的，具有突出的实质性特点，因此权利要求6具备专利法第二十二条第三款的创造性。国家知识产权局据此决定：本专利权利要求1，以及权利要求9-13中直接或间接引用权利要求1的技术方案无效，在权利要求2-8，以及权利要求9-13中直接或间接引用权利要求2-8任一项的技术方案的基础上继续维持专利权有效。
苏州某某公司不服，于2022年11月18日向一审法院提起诉讼，请求撤销被诉决定，判令国家知识产权局重新作出审查决定。事实和理由为：（一）被诉决定关于本专利授权文本符合专利法第三十三条规定的认定有误。（二）被诉决定对于本专利权利要求6具备创造性的认定有误。1.证据1发表于1989年，当时基因研究尚未取得突破，不可能给出B17抗原的具体等位基因与相应疾病关联的技术启示，但已经披露了别嘌醇诱发的皮疹与B17抗原下的BW58呈正相关。在本专利申请日前，基因检测技术已取得突破性进步，因此本领域技术人员在证据1的免疫学诊断的白细胞抗原检测成果基础上，有动机进一步研究别嘌醇诱发皮疹与比白细胞抗原更精确和具体的基因的对应关系。2.苏州某某公司在无效宣告阶段提交的证据2-4均在本专利申请日前公开了B*5801是B17抗原中最常见的等位基因。据此，本领域技术人员基于现有技术，通过有限次实验即可获得本专利权利要求6的技术方案，且该方案并不具有预料不到的技术效果。综上，被诉决定关于本专利权利要求6具备创造性的认定有误，在此基础上，对于权利要求7及其他权利要求具备创造性的认定亦有误。
国家知识产权局一审辩称：（一）关于本专利授权文本是否符合专利法第三十三条的规定，被诉决定中已有充分论述，坚持被诉决定意见。（二）关于创造性。苏州旷远公司认可证据1并未给出具体的等位基因与相关疾病相关联的技术启示。即便基因检测技术在本专利申请日前是现有技术，且本领域技术人员也知晓B17抗原常见等位基因，但等位基因与疾病对应关系的建立有自己独立的筛选体系，并不依赖于抗原与疾病的对应关系，在证据1抗原与疾病的对应关系已经建立的情况下，没有证据表明需要进一步确立该抗原的等位基因和所述疾病的对应关系，这并非本领域的常规实验设计思路。综上，坚持被诉决定意见，请求驳回苏州某某公司全部诉讼请求。
“某某院”一审述称：同意国家知识产权局的意见。苏州某某公司并未提供证据证明本领域技术人员基于抗原与药物不良反应之间的相关性，必然有动机检测该抗原对应的等位基因与药物不良反应之间的相关性，并预期这种相关性能够更精确、更灵敏地诊断疾病。本领域技术人员从现有技术中可以获知的启示原则上应该是具体、明确的技术手段，而不是抽象的想法或一般的研究方向。苏州某某公司仅依据本领域的一般研究方向，不能认为本领域技术人员获得了将具体等位基因HLA-B＊5801应用于诊断别嘌醇引发的药物不良反应ＳＪＳ、ＴＥＮ或ＨＳＳ危险的相关启示。综上，请求驳回苏州某某公司全部诉讼请求。
一审法院经审理基本认定了上述事实。
一审法院认为：
（一）本专利权利要求1-13是否修改超范围
对被诉决定关于本专利权利要求1-13没有超出原说明书和权利要求书记载范围的全部评述内容及结论，均予确认，苏州某某公司该部分主张，不能成立，不予支持。
（二）权利要求6是否具备创造性
本专利权利要求6与最接近的现有技术证据1相比，区别特征在于：将具体的等位基因HLA-B＊5801或其等价遗传标记物用于制备评价患者发生应答于别嘌醇引起的皮肤性药物不良反应ＳＪＳ、ＴＥＮ或ＨＳＳ危险的试剂盒。国家知识产权局对此的认定并无不当，一审法院予以确认。
本专利权利要求6在权利要求1的基础上进一步限定了HLA-B＊5801或其等价遗传标记物的存在指示发生由别嘌醇引起的皮肤性药物不良反应ＳＪＳ、ＴＥＮ或ＨＳＳ的危险。苏州某某公司主张，本专利权利要求6实际解决的技术问题是：HLA-B＊5801还是HLA-B＊5701与别嘌醇引起的皮肤性药物不良反应相关。对此，证据1虽然公开了Ｂ17抗原与别嘌醇引起的皮肤性药物不良反应ＳＪＳ、ＴＥＮ之间存在相关性，但并未给出与Ｂ17抗原相关的等位基因与前述药物不良反应存在关联的任何技术教导或启示，且无论是证据2-4，抑或反证1-3均表明，Ｂ17抗原涵盖的等位基因并不限于HLA-B＊5801与HLA-B＊5701。因此，苏州某某公司主张的权利要求6相对于证据1实际解决的技术问题，属于在知晓权利要求6的技术方案之后的事后判断，不予支持。
被诉决定认为权利要求6实际解决的技术问题是：提供了一种更精确、灵敏度更高的评价患者发生应答于别嘌醇引起的皮肤性药物不良反应SJS、TEN或HSS危险的试剂盒的制备方法。根据本专利说明书实施例2-4记载的实验数据能够认定本专利的基因型检测相较于证据1的血清型检测更精确、灵敏度更高，在此基础上，对被诉决定认定的权利要求6实际解决的技术问题予以确认。
关于权利要求6的技术方案对于本领域的技术人员而言是否显而易见。证据2-4虽然公开了Ｂ＊5801是常见的HLA－Ｂ17相关的等位基因，但并未涉及基因与药物不良反应之间的关联性，且HLA－Ｂ17涵盖的等位基因除Ｂ＊5801等常见等位基因外，还存在其他等位基因。因此，证据2-4并未给出Ｂ＊5801或其等价遗传标记物与别嘌醇引起的ＳＪＳ、ＴＥＮ或ＨＳＳ关联性的技术启示。在此基础上，即使苏州某某公司主张基因检测技术在本专利申请日前已有突破，亦不足以认定证据1结合证据2、3或4及公知常识，容易获得本专利权利要求6的技术方案。据此，被诉决定关于本专利权利要求6相对于证据1和证据2、3或4和公知常识的结合具备创造性的认定正确，予以确认。苏州某某公司的主张事实依据不足，不予支持。
鉴于苏州某某公司主张权利要求6不具备创造性的理由不能成立，在此基础上，对苏州某某公司关于被诉决定对其他权利要求的创造性认定有误的主张，亦不予支持。
一审法院依照专利法第二十二条第三款、第三十三条，《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：“驳回原告苏州某某有限公司的诉讼请求。案件受理费人民币一百元，由原告苏州某某有限公司负担（已交纳）。”
苏州某某公司不服一审判决，向本院提起上诉，请求：1.撤销一审判决；2.撤销被诉决定，判令国家知识产权局重新作出审查决定；3.本案一审、二审案件受理费由国家知识产权局负担。事实和理由为：（一）一审判决对权利要求6实际解决的技术问题的认定有误。相对于证据1，权利要求6的技术方案并未做到更精确和灵敏度更高。证据1研究的样本是我国南方地区患者，本专利研究的样本仅仅是我国台湾地区患者，其数据范围相对于证据1更小，根据证据2、3可知，ＢＷ58在东亚人中只有Ｂ＊5801等位基因，若研究人群范围缩小，证据1同样能达到100%的精确度和灵敏度。（二）在证据1基础上结合证据2、3容易获得本专利权利要求6的技术方案，一审判决对于技术启示的认定有误。1.一审判决错误认定“证据1未给出B17抗原相关的等位基因与别嘌醇不良反应存在关联的任何技术教导或启示”。抗原与等位基因是遗传学领域的上下位概念，它们之间的关系不是割裂的。证据1给出了B17抗原相关的等位基因与别嘌醇不良反应存在关联的多处技术教导或启示。2.一审判决错误认定证据3未涉及基因与药物不良反应之间的关联性。证据3及其译文记载了另一种药物阿巴卡韦的超敏反应与Ｂ17下面的Ｂ＊5701等位基因相关，相关阳性预测值为100%，公开了药物不良反应与具体等位基因、HLA检测的关联，给出了基因检测药物不良反应的启示，还给出了HLA-B＊5801较大可能是引起别嘌醇不良反应的具体等位基因的启示。3.一审判决错误认定其他罕见等位基因的存在影响常见的Ｂ＊5801等位基因的排查。本领域技术人员在排查具体等位基因与疾病的关联时，除非有明确的指引，否则通常都是先排查最常见等位基因，在最常见的基因中未找到对应关系时，才会去尝试在其他不常见的等位基因中寻找关联关系，这是本领域公知常识。4.本专利解决的技术问题，提供的技术手段，获得的技术效果都不具有创新性。此外，因权利要求6不具备创造性，直接引用权利要求6的相关从属权利要求也不具备创造性。
国家知识产权局辩称：（一）苏州某某公司所称抗原和等位基因之间是上下位概念错误。等位基因与疾病对应关系的建立有自己独立的筛选体系，并不依赖于抗原与疾病的对应关系。在证据1中抗原与疾病的对应关系已经建立的情况下，没有证据表明需要进一步确立该抗原的等位基因和所述疾病的对应关系，这并非本领域的常规实验设计思路。（二）本专利权利要求6相对于证据1实际解决的问题是更灵敏、更准确。基因检测比抗原检测更准确、更灵敏是本领域公知常识，证据3也有相关记载。本专利实施例2、3通过实验得到了基因检测中特异性和灵敏度数值，其相对于证据1、2更灵敏、更准确。（三）证据3没有给出需要基于抗原检测结果进一步确认其上的哪种基因型与疾病相关的技术启示。1.基因检测方法通常是通过寻找药物不良反应发生人群与正常人群，或耐受人群之间的差异性基因，而不是以整个人群中高频出现的等位基因作为研究的起点。2.苏州某某公司在二审中主张引用的证据3公开的内容在本案无效宣告阶段并未提及过。即便引用证据3上述内容，其他药物和基因型有不良反应也不能代表别嘌醇和基因型存在不良反应的关联性。（四）苏州某某公司认可等位基因与疾病的对应关系具有不可预期性，是需要通过具体实验来验证的。本专利从诸多基因中筛选出了与特定药物的特定不良反应相对应的基因，相关技术方案已经成为行业内的用药指南。综上所述，一审判决认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，请求驳回上诉，维持原判。
“某某院”述称：（一）苏州某某公司混淆了抗原和基因的关系，苏州某某公司认为本专利是在已有的在大范围内找到精确值是错误的，关于如果缩小人群范围则证据1效果同样是100%的论断仅仅是其推测。（二）苏州某某公司二审中主张的证据3公开的内容在本案无效宣告阶段并未提及，也未经过审理，不属于判断被诉决定是否正确的审查范围。阿巴卡韦、Ｂ＊5701之间的相关联的机制和别嘌醇、Ｂ＊5801之间相关联的机制完全不同。
本案二审期间，国家知识产权局向本院提交如下证据：证据1、2.本案无效宣告阶段苏州某某公司提交的无效宣告请求书、口头审理记录表；证据3.国家知识产权局作出的第562805号无效宣告请求审查决定书（以下简称第562805号决定书），内容为苏州某某公司于2023年2月3日就本专利权再次提出了无效宣告请求，国家知识产权局作出审查决定，维持本专利权有效。上述证据拟证明，本案无效宣告程序中，苏州某某公司使用的证据3的部分仅涉及“HLA－Ｂ＊5801是常见的HLA－Ｂ17相关的等位基因……”内容，其无效理由并不涉及证据3的其他内容，其在二审诉讼程序中新增加的内容超出无效宣告请求的范围。
苏州某某公司的质证意见为：对上述证据的真实性、合法性和关联性认可，对证明目的不予认可。苏州某某公司使用被诉决定引用的证据3不是新增加的证据，不涉及新的无效理由，苏州某某公司有权使用证据3披露的任何内容用于反驳国家知识产权局的观点。二审期间，苏州某某公司仅提取了证据3的具体内容进行论述，未超出无效宣告请求范围，证据3及其译文公开了抗原的特定基因型与药物不良反应进行关联，给出了寻找抗原上的某种基因与相应疾病关联的技术启示，并且直接涉及与药物不良反应之间的关联，披露了分子法基因测序比血清学检测更准确和更便宜的事实。第562805号决定依据的是与被诉决定不同的证据组合，不涉及被诉决定引用的证据3中阿巴卡韦超敏反应部分。
“某某院”的质证意见为：对上述证据的真实性、合法性、关联性和证明目的均予以认可。
本院认证意见为：对于上述证据的真实性、合法性予以确认，对于关联性和证明目的视情在裁判理由中予以评述。
一审法院查明的事实属实，本院予以确认。
本院另查明：本专利说明书［0167］段记载：我们已确定了HLA-B＊5801等位基因为发生别嘌醇-诱发的ＳＪＳ／ＴＥＮ的危险因素。在服用别嘌醇的所有17名（100%）ＳＪＳ／严重ＡＤＲ患者体内均发现了HLA-B＊5801等位基因（表3和4），但仅在18%普通台湾人体内发现（优势比155、灵敏度100%、特异性82%、阳性预测值84.7%、阴性预测值100%、Ｐｃ＝3.7×10-9）。因此，HLA-B＊5801等位基因可单独或与其他遗传标记物一起用于服用别嘌醇个体发生ＳＪＳ的危险率评估。［0180］段记载：在另一种广泛研究中，进一步表现HLA-B＊5801还与别嘌醇-诱发的过敏综合征（ＨＳＳ）相关联。研究了31名患者，包括12名ＪＳＪ、3名ＳＪＳ／ＴＥＮ、1名ＴＥＮ和15名ＨＳＳ患者……在所有征集的病例中，如果ＡＤＲ症状发作出现在首次接触别嘌醇的2个月内且停药后消除症状，那么别嘌醇被认为是激怒药物（ｏｆｆｅｎｄｉｎｇｄｒｕｇ）。［0186］段记载：HLA-B＊5801等位基因在所有31名别嘌醇-诱发严重ＡＤＲ患者中存在31次（100%），98名耐受患者中有16次（16.3%）（优势比315、Ｐｃ<10-15），93名正常受试者中有19（20%）（优势比241、Ｐｃ<10-13）。相当于别嘌醇-耐受组，存在的该等位基因对于别嘌醇-ＡＤＲ具有100%的阴性预测值，存在的Ｂ＊5801具有66%的阳性预测值。因此，HLA-B＊5801是别嘌醇-诱发严重ＡＤＲ（包括皮肤ＡＤＲ）和别嘌醇-诱发ＤＲＥＳＳ（嗜曙红细胞增多和全身症状的药物反应）的高特异性（84%）和灵敏度（100%）标记物。
本院认为：本案为发明专利权无效行政纠纷。本专利优先权日在2000年修正的专利法施行日（2001年7月1日）之后、2008年修正的专利法施行日（2009年10月1日）之前，本案应适用2000年修正的专利法。本案二审争议焦点问题是：本专利权利要求6是否具备创造性。
专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”判断发明是否具有突出的实质性特点，一般应当确定最接近的现有技术，分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明创造实际解决的技术问题，继而判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见，即现有技术是否给出将区别特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。判断发明是否具有显著的进步，主要应当考虑发明相对于现有技术是否具有有益的技术效果。
（一）关于区别特征和发明实际解决的技术问题
权利要求6与证据1相比，区别特征在于：将具体的等位基因HLA-B＊5801或其等价遗传标记物用于制备评价患者发生应答于别嘌醇引起的皮肤性药物不良反应ＳＪＳ、ＴＥＮ或ＨＳＳ危险的试剂盒，苏州某某公司未对此提出异议，被诉决定对此认定正确，本院予以确认。
被诉决定认定，相对于证据1而言，本专利权利要求6实际解决的技术问题是：提供了一种更精确、灵敏度更高的评价患者发生应答于别嘌醇引起的皮肤性药物不良反应SJS、TEN或HSS危险的试剂盒的制备方法。苏州某某公司主张被诉决定关于发明解决的技术问题认定有误，权利要求6的技术方案相对于证据1未能做到更准确、灵敏度更高，理由为证据1研究对象是我国南方地区患者，本专利研究对象仅为我国台湾地区患者，本专利样本范围更小，依据证据2、3可知，ＢＷ58在东亚人中只有Ｂ＊5801等位基因，如证据1的研究人群范围缩小，其效果同样为100%。对此，发明实际解决的技术问题应当基于区别特征带来的技术效果而确定。一方面，本专利公开的是等位基因与药物不良反应的关联，证据1公开的为抗原与药物不良反应的关联，根据本专利说明书［0167］段、［0180］段、［0186］段的记载，本专利较证据1，在评价患者发生应答于别嘌醇引起的皮肤性药物不良反应ＳＪＳ、ＴＥＮ或ＨＳＳ危险时，更精确度、灵敏度更高。另一方面，Ｂ17／Ｗ58抗原项下除Ｂ＊5801存在多个等位基因，其检测精确度、灵敏度客观上亦应低于明确的等位基因检测。在本专利说明书记载了关于技术效果的详细数据的情况下，苏州某某公司仅依据其推断主张通过缩小研究人群范围即能得到100%的精确度和灵敏度，依据不足，不能成立。被诉决定对于实际解决的技术问题并无不当，本院予以确认。
（二）现有技术中是否存在解决技术问题的技术启示
苏州某某公司主张证据1公开了Ｂ17抗原相关的等位基因与别嘌醇不良反应存在关联，证据3给出了等位基因与药物不良反应存在关联的技术启示和教导，故本领域技术人员基于证据1公开的抗原与药物不良反应的关联性，有动机进一步研究比抗原更精准的等位基因与药物不良反应的对应关系，容易获得权利要求6的技术方案。对此，首先，证据1公开的是HLA-B17／ＢＷ58抗原与别嘌醇引起的ＳＪＳ、ＴＥＮ之间具有相关性。HLA-B17属于一种抗原，抗原通常由基因编码表达，本领域技术人员知晓HLA的表型与基因型存在区别，在证据1公开内容的基础上，本领域技术人员只能够知晓抗原的存在可以用于指示相应的不良反应，并不能知晓编码所述抗原的某种特定等位基因可以用于指示所述不良反应。其次，证据2-4虽然公开了HLA-B＊5801是Ｂ17抗原中最常见的等位基因，但证据2-4只涉及相应基因型在人群中的分布比率分析，并不涉及与药物不良反应之间的关联。本领域技术人员知道，等位基因并不一定与药物不良反应都存在联系，由于HLA-B抗原的基因具有高多态性（反证1-3表明HLA-B17抗原所涵盖的具体等位基因已达十余种），本领域技术人员难以预期哪一种等位基因与别嘌醇引起的不良反应有关。现有技术也并未教导等位基因HLA-B＊5801可以用于评价患者发生应答于别嘌醇引起的皮肤性药物不良反应ＳＪＳ、ＴＥＮ或ＨＳＳ。再次，HLA-B17抗原虽与HLA-B＊5801存在一些关联性，检测HLA-B＊5801会比检测HLA-B17抗原血清型更精准，仅依据检测HLA-B17抗原并不能容易推测出检测HLA-B＊5801的效果。最后，至于苏州某某公司主张证据3公开了药物不良反应与具体等位基因、HLA检测的关联，给出了基因检测药物不良反应的启示的问题。经审查，苏州某某公司在无效宣告阶段使用证据3的部分仅涉及“HLA－Ｂ＊5801是常见的HLA－Ｂ17相关的等位基因”，未涉及阿巴卡韦的超敏反应等相关内容，该部分非被诉决定审查的具体范围，其该项理由超出了本案的审理范围，本院不予评判。综上，本专利权利要求6相对于证据1和证据2、3、4和公知常识的组合，是非显而易见的，具有突出的实质性特点；能够取得检测精确度、灵敏度的有益技术效果，具有显著的进步。被诉决定对本专利权利要求6具备创造性的结论认定正确，本院予以确认。
鉴于苏州某某公司未就本专利其他权利要求的创造性提出明确意见，经审查，被诉决定和一审判决对本专利其他权利要求具备创造性的认定结论并无不当，本院予以确认。
综上所述，苏州某某公司的上诉请求不能成立，应予驳回。一审判决认定事实清楚，适用法律正确，应予维持。根据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下：
驳回上诉，维持原判。
二审案件受理费100元，由苏州某某有限公司负担。
本判决为终审判决。
审 判 长
崔宁
审 判 员
顾正义
审 判 员
王倩
二〇二四年十二月二十四日
法官助理
刘子铭
法官助理
谢薇
技术调查官
肖西祥
书记员
谭秀娇